Действие игры разворачивается в Лимбо-сити. Главный герой — Данте, осиротев ещё в детстве, ведёт отнюдь не идеальную жизнь. Он живёт в фургончике, расположенном в неком парке аттракционов, употребляет алкоголь и развлекается. Всё это происходит до тех пор, пока однажды к нему не приходит девушка по имени Кэт. Она предупреждает Данте об опасности, однако юноша сразу ничего не понял. В этот момент Данте перемещается в Лимбо — потусторонний и демонический вариант города. Из воды появляется демон Охотник, который пришел за Данте. Используя свои необычайные способности, Данте уходит от преследования, а затем и побеждает демона.

После всего этого Данте понимает всю серьёзность происходящего. Кэт рассказывает Данте об организации «Орден», которая занимается поиском и уничтожением демонов, а также о том, что организация уже давно следит за Данте. Кэт отвозит Данте в штаб, где тот знакомится со своим братом-близнецом, Вергилием, главой организации. Он поведал Данте правду. Оказалось, что Данте и Вергилий — братья-нефилимы, сыновья демона Спарды и ангела Евы. Их главный противник — король демонов, Мундус. Ставший демоническим владыкой 9000 лет назад, Мундус убил Еву и пленил Спарду. Теперь он известен как Кайл Райдер — благотворительный деятель и мультимиллиардер, что является лишь прикрытием для порабощения человечества. На самом деле Мундус держит некую фабрику людских душ. Он контролирует город с помощью «RaptorNews Network» — системы СМИ, которая также наблюдает за всем городом через камеры, а также отравляет с помощью напитка «Virility». Уничтожить Мундуса может только нефилим, кем и являются Данте и Вергилий.

Теперь Данте должен не только уничтожить Мундуса и всех его приспешников, но и разобраться в тайнах своего прошлого.